Potassium-competitive acid blockers (p-cabs) – kỷ nguyên mới trong ức chế acid dạ dày

POTASSIUM-COMPETITIVE ACID BLOCKERS (P-CABs) – KỶ NGUYÊN MỚI TRONG ỨC CHẾ ACID DẠ DÀY
1. Giới thiệu chung
Trong nhiều năm, Proton Pump Inhibitors (PPIs) như omeprazole, lansoprazole là "tiêu chuẩn vàng" trong điều trị các bệnh lý liên quan đến acid dạ dày. Tuy nhiên, PPIs vẫn tồn tại những hạn chế về dược động học như khởi phát tác dụng chậm, thời gian bán hủy ngắn và sự biến thiên trong chuyển hóa qua CYP2C19. P-CABs ra đời như một giải pháp thay thế tiềm năng với cơ chế tác động khác biệt và ưu việt hơn.
2. Cấu trúc hóa học và Đặc tính lý hóa
Khác với PPIs thường là dẫn xuất của benzimidazole, các thuốc thuộc nhóm P-CABs (như Vonoprazan, Tegoprazan, Fexuprazan) có cấu trúc hóa học đa dạng hơn (ví dụ: Vonoprazan là dẫn xuất của pyrrole).
          

                                                  Hình 1. Công thức cấu tạo của Vonoprazan
•    Tính base yếu: P-CABs là các base yếu, cho phép chúng tập trung nồng độ cao tại các tiểu quản tiết acid (canaliculi) của tế bào thành dạ dày.
•    Độ ổn định: Một đặc điểm quan trọng phân biệt P-CABs với PPIs là tính ổn định trong môi trường acid. P-CABs không bị phân hủy nhanh bởi acid dịch vị, do đó không cần bào chế dưới dạng bao tan trong ruột.
3. Cơ chế tác động: P-CABs vs. PPIs
Cả hai nhóm đều tác động lên đích cuối cùng là bơm H+/K+-ATPase, nhưng theo cơ chế hoàn toàn khác biệt.
3.1. Proton Pump Inhibitors (PPIs)
Cơ chế: Là tiền dược (prodrug), cần được hoạt hóa trong môi trường acid để chuyển thành dạng sulfenamide hoạt động, tạo liên kết cộng hóa trị (không thuận nghịch) với nhóm cysteine của bơm proton.

Hạn chế: Chỉ ức chế được các bơm đang hoạt động (active pumps), cần uống trước ăn 30-60 phút để đạt hiệu quả tối ưu.
3.2. Potassium-Competitive Acid Blockers (P-CABs)
Cơ chế: Cạnh tranh thuận nghịch với ion Kali tại vị trí gắn K+ của bơm H+/K+-ATPase. Bằng cách chặn sự xâm nhập của K+, bơm không thể hoán đổi ion và quá trình tiết acid bị ngưng trệ.
- Không cần hoạt hóa: Tác dụng ngay lập tức mà không cần môi trường acid để chuyển hóa.
- Liên kết ion: Tác động nhanh và có thể ức chế cả bơm đang hoạt động lẫn bơm chưa hoạt động (resting pumps) do khả năng khuếch tán vào màng tế bào.
                                                                             

                                           Hình 2. Cơ chế tác động của PCABs và PPI
4. Đánh giá Lâm sàng: Ưu điểm và Nhược điểm
Dưới đây là bảng so sánh tóm tắt dựa trên các dữ liệu nghiên cứu:

Nhược điểm và Lưu ý an toàn:
•    Tăng Gastrin máu: Do ức chế acid quá mạnh, nồng độ Gastrin huyết thanh có thể tăng cao hơn so với dùng PPI, tuy nhiên chưa ghi nhận biến đổi mô học niêm mạc dạ dày đáng ngại trong ngắn hạn.
•    Chi phí: Giá thành hiện tại cao hơn so với các PPI thế hệ cũ.
•    Dữ liệu dài hạn: Mặc dù độ an toàn ngắn và trung hạn tương đương PPI (tỷ lệ biến cố bất lợi tương tự), nhưng dữ liệu an toàn dài hạn (trên 5 năm) vẫn đang được nghiên cứu thêm.
5. Các giai đoạn nghiên cứu và Ứng dụng điều trị
Các nghiên cứu lâm sàng đã chứng minh hiệu quả của P-CABs trên các chỉ định sau:
a)    Viêm thực quản trào ngược (Erosive Esophagitis - EE):
P-CABs (Vonoprazan) chứng minh hiệu quả không kém hơn (non-inferior) và thậm chí vượt trội hơn PPIs trong việc làm lành niêm mạc, đặc biệt là ở các ca viêm nặng (LA Grade C/D). Tốc độ làm lành nhanh hơn ngay từ tuần thứ 2 điều trị.
b)    Bệnh trào ngược không tổn thương (NERD/ENRD):
P-CABs giúp cải thiện triệu chứng ợ nóng và giảm mức độ nghiêm trọng tốt hơn giả dược. Tuy nhiên, hiệu quả vượt trội so với PPI trong nhóm bệnh nhân này vẫn chưa rõ ràng bằng nhóm có tổn thương thực thể, do tính chất phức tạp của NERD (có thể liên quan đến tăng nhạy cảm thực quản).
c)    Diệt trừ Helicobacter pylori:
Do ức chế acid mạnh và bền vững, P-CABs giúp giữ pH dạ dày cao, làm tăng tính bền vững và hiệu quả của kháng sinh (như amoxicillin, clarithromycin). Phác đồ chứa Vonoprazan cho tỷ lệ diệt trừ H. pylori cao hơn phác đồ chứa PPI, đặc biệt là với các chủng kháng Clarithromycin.
 

Hình 3. Lời khuyên Thực hành Tốt nhất về việc sử dụng P-CABs trong các rối loạn tiêu hóa trên (foregut disorders), tập trung vào GERD, điều trị H. pylori (HP), và loét dạ dày tá tràng (PUD). Theo thứ tự từ vòng ngoài vào trung tâm: các bối cảnh lâm sàng mà không nên sử dụng P-CABs, có thể có tiềm năng sử dụng nhưng cần thêm dữ liệu, có thể được sử dụng, và nên được sử dụng ở hầu hết bệnh nhân
6. Trạng thái thị trường và Tiềm năng
Sản phẩm thị trường:
•    Vonoprazan: Đã được phê duyệt tại Nhật Bản (từ 2015), một số nước Châu Á và gần đây là Hoa Kỳ (cho chỉ định diệt H. pylori và viêm thực quản).
•    Tegoprazan: Được phê duyệt tại Hàn Quốc (2019) và đang mở rộng sang các thị trường khác.
Đánh giá tiềm năng:
P-CABs có tiềm năng trở thành lựa chọn đầu tay (first-line) cho các trường hợp H. pylori kháng thuốc và viêm thực quản mức độ nặng.
Khả năng dùng thuốc theo nhu cầu (on-demand) cho bệnh nhân NERD do tác dụng khởi phát nhanh là một hướng đi hứa hẹn.
7. Kết luận
Potassium-Competitive Acid Blockers (P-CABs) đại diện cho một bước tiến thực sự trong dược lý học tiêu hóa. Với cấu trúc bền vững và cơ chế cạnh tranh K+ độc đáo, nhóm thuốc này giải quyết được bài toán về tốc độ và sự ổn định mà PPIs chưa làm được. Tuy nhiên, vẫn cần giữ thái độ thận trọng, tiếp tục theo dõi các nghiên cứu về độ an toàn dài hạn để sử dụng thuốc một cách tối ưu và an toàn nhất cho bệnh nhân.
TLTK:
1. Koo TH, Fass R. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials: the role of potassium-competitive acid blockers in endoscopy-negative reflux disease. Dig Liver Dis. 2025;57:1752-1760. doi:10.1016/j.dld.2025.04.045
2. Wong N, Reddy A, Patel A. Potassium-Competitive Acid Blockers: Present and Potential Utility in the Armamentarium for Acid Peptic Disorders. Gastroenterol Hepatol (N Y). 2022;18(12):693-700. 
3. Jain SD, Agrawal A, Gupta AK. Potassium-competitive acid blockers (PCABs): A novel era in gastric acid suppression. Int J Pharm Chem Anal. 2025;12(2):105-109

ThS. Nguyễn Yên Hà

ThS. Nguyễn Xuân Tú